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Derivados de gramina con actividad dual sobre canales de calcio y serina/treonina fosfatasas: nueva estrategia multidiana para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Cuesta, L. Rocío, María Del |
| Copyright Year | 2016 |
| Abstract | Dada la naturaleza multifactorial de la enfermedad de Alzheimer, existe un creciente interes en el desarrollo de compuestos neuroprotectores capaces de interaccionar con dos o mas dianas biologicas involucradas en el proceso neurodegenerativo. El ion Ca2+ juega un papel central en muchos procesos celulares, por lo que su concentracion intracelular debe estar estrechamente regulada, para evitar el desencadenamiento de eventos patologicos. Por esto, compuestos capaces de regular su senalizacion intracelular han sido clasicamente estudiados para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, una de las caracteristicas histopatologicas de la enfermedad son los ovillos neurofibrilares, formados por la proteina tau hiperfosforilada. Este desequilibrio en los niveles de fosforilacion de tau se debe, entre otras causas, a una disminucion de la actividad de las enzimas Ser/Thr fosfatasas, responsables de catalizar la eliminacion de los grupos fosfato, entre las que destaca la fosfoproteina fosfatasa 2A. La linea de investigacion de esta Memoria de Tesis esta dirigida al descubrimiento de nuevos compuestos neuroprotectores, proponiendose una estrategia innovadora basada en el abordaje simultaneo de la dishomeostasis del Ca2+ y la actividad enzimatica de las Ser/Thr fosfatasas. Tomando el alcaloide natural gramina como compuesto de partida, por su potencial actividad dual sobre ambas dianas de interes, se presenta el diseno y sintesis de un total de 44 compuestos, asi como la evaluacion de su actividad farmacologica. En general, la gramina y sus derivados disminuyen la entrada de Ca2+ al interior celular, medido mediante la sonda fluorescente Fluo-4, presumiblemente a traves de un bloqueo de los CCDV, en base a los resultados obtenidos mediante tecnicas de patch-clamp. Ademas, son capaces de mantener la actividad Ser/Thr fosfatasa, comprometida por la presencia del inhibidor AO, confirmandose su afinidad por la enzima PP2A mediante estudios de docking molecular. Por ultimo, la actividad dual de los compuestos es capaz de proteger a las neuronas frente a estimulos toxicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, como son la hiperfosforilacion de la proteina tau, el estres oxidativo, la sobrecarga de Ca2+ y la excitotoxicidad. En base a los resultados obtenidos, se propone esta estrategia multidiana como una aproximacion innovadora y prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, siendo su abordaje factible gracias a esta nueva familia de compuestos neuroprotectores derivada de gramina. |
| Starting Page | 1 |
| Ending Page | 1 |
| Page Count | 1 |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://repositorio.uam.es/bitstream/handle/10486/677605/lajar%C3%ADn_cuesta_rocio.pdf?isAllowed=y&sequence=1 |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
