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Caractérisation des cellules dendritiques cDC1 et de leur synthèse d'Interféron de type III dans l’immunité antitumorale
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Hubert, Margaux |
| Copyright Year | 2018 |
| Abstract | Les cellules dendritiques (DC) tiennent une place centrale dans l'initiation des reponses immunitaires et dans le controle du developpement des tumeurs. La sous-population cDC1 suscite aujourd'hui en grand interet de par ses fonctions d'activation de reponses cytotoxiques par presentation croisee d'Ag aux lymphocytes T (LT) CD8+ ainsi que son implication dans l'immunite antitumorale et la reponse aux immunotherapies chez la souris. Le role des cDC1 chez l'Homme est cependant peu decrit. Les cDC1 murines et humaines sont aussi connues pour produire de larges quantites d'interferon (IFN) de type III (IFN-III), aussi appeles IFN-λ. Tout comme les IFN-I avec lesquels ils partagent la meme voie de signalisation, les IFN-III ont un role antiviral bien decrit. Des modeles murins ont egalement suggere un role antitumoral, mais ces IFN n'ont jamais ete etudies dans un contexte de cancer chez l'Homme. Il est donc crucial de comprendre les mecanismes expliquant l'impact pronostique positif des cDC1 ainsi que le role des IFN-III dans l'immunite antitumorale, en particulier pour le developpement de nouvelles approches therapeutiques. Nous avons demontre pour la premiere fois l'infiltration des tumeurs humaines de sein et d'ovaire par diverses sous-populations de DC. Les cDC1 sont particulierement enrichies par rapport au sang des patientes et forment de nombreuses interactions avec les LT CD8+ dans les tumeurs. Une approche de bio-informatique a permis de reveler que les cDC1 representent l'unique population de DC associee a une meilleure survie des patients dans la majorite des cancers du TCGA. De facon interessante, la signature de reponses aux IFN-I et III est enrichie dans les tumeurs de sein fortement infiltrees par les cDC1 mais pas par les autres sous-populations. L'expression des genes codant pour l'IFN-λ1 ou le recepteur aux IFN-III est egalement associee a une meilleure survie sans rechute dans le cancer du sein. De plus, nous avons demontre la capacite des cDC1 a produire de l'IFN-III sans aucune reactivation ex vivo. Ce resultat indique clairement que dans un contexte de reponse immunitaire antitumorale chez l'Homme, la synthese d'IFN-III est une specificite des cDC1 comparees aux autres sous-populations. La presence d'IFN-III dans les surnageants tumoraux a ete confirmee au niveau proteique et demontree comme etant fortement correlee avec l'IL-12p40, les CXCR3-L, le CX3CL1 et le TNF-α. Ces donnees soulevent alors l'hypothese de l'association entre l'IFN-III, produit dans le microenvironnement tumoral par les cDC1, et la presence de cytokines et chimiokines impliquees dans le recrutement et l'activation de lymphocytes cytotoxiques tels que les LT CD8+ ou cellules NK. Notre etude apporte des informations detaillees quant a la nature des differentes sous-populations de DC infiltrant les tumeurs humaines de sein et d'ovaire et demontrent pour la premiere fois la production d'IFN-III par les cDC1. L'association de ces cellules et des IFN qu'elles produisent avec une meilleure survie des patientes confirme l'interet de developper de nouvelles immunotherapies ciblant les cDC1, en particulier dans le cancer du sein |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02320658/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
