Implication physiopathologique et pharmacologique des canaux calciques Cav 3.2 dans la douleur chronique

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Picard, Elodie
Copyright Year	2017
Abstract	La douleur chronique occupe une place centrale dans les preoccupations de sante publique. En France, elle touche environ 20% de la population et a un impact negatif sur la qualite de vie des patients. Les traitements actuels sont generalement inefficaces ou associes a d’importants effets indesirables. Par consequent, de nouvelles approches therapeutiques sont necessaires. Parmi les cibles potentielles, les canaux calciques voltage-dependants de type T, en particulier l’isoforme Cav3.2, constituent des candidats d’interet. Aussi, l’objectif de cette these est de caracteriser leur implication fonctionnelle dans deux types de douleur chronique : viscerale et somatique. Concernant la douleur viscerale, nous avons developpe un modele murin d’hypersensibilite colique associee a une inflammation a bas bruit, deux caracteristiques semeiologiques proches de la symptomatologie rencontree chez la plupart des patients souffrant du syndrome de l’intestin irritable (SII) ou de maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) durant les periodes de remission. En ce qui concerne la douleur somatique, nous avons utilise deux modeles murins de douleur inflammatoire, l’un presentant une inflammation subaigue et l’autre persistante. Dans ces differents modeles, une inhibition pharmacologique via l’administration d’un antagoniste des canaux Cav3.2, le TTA-A2, ou genetique grâce a des souris presentant un Knock out (KO) de Cav3.2 a induit un puissant effet antalgique, demontrant une implication fonctionnelle des canaux Cav3.2 dans le developpement et le maintien de ces types de douleur. De plus, l’utilisation de souris presentant un KO conditionnel de Cav3.2, specifiquement dans les fibres C des ganglions de la racine dorsale (DRG), ainsi que l’emploi de l’ABT-639, un agent pharmacologique bloqueur des canaux de type T a action peripherique, nous ont permis de preciser la localisation de cette implication. Ainsi, une action majoritairement spinale presynaptique des canaux Cav3.2 a ete mise en evidence pour la douleur viscerale alors qu’une action plus complexe de ces canaux est mise en jeu pour la douleur somatique inflammatoire. En effet, pour cette derniere, le canal Cav3.2 presente une implication a la fois spinale et peripherique. De plus, nous avons montre un role des canaux Cav3.2 dans le processus inflammatoire, s’effectuant au travers d’une implication de ces derniers dans les cellules immunitaires. Enfin, dans une demarche de recherche translationnelle, nous avons evalue l’effet de l’ethosuximide (ETX), un bloqueur des canaux de type T, utilise en clinique dans le traitement de l’epilepsie. Nous avons decrit un effet antalgique de ce dernier dans chacun des modeles etudies ainsi qu’une action anti-inflammatoire, apportant ainsi une preuve de concept preclinique pour une evaluation d’efficacite clinique de l’ETX dans un contexte de douleurs viscerales ou somatiques inflammatoires. L’ensemble de ces resultats apporte de nouvelles connaissances concernant l’implication des canaux Cav3.2 dans la douleur chronique et permet de proposer ces canaux comme des cibles d’interet pour le developpement de strategies therapeutiques innovantes visant a soulager les patients.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02426257/document
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article