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Conception, synthèse et activité biologique de vecteurs peptidiques pour le ciblage et/ou la thérapie du cancer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Thoreau, Fabién |
| Copyright Year | 2017 |
| Abstract | Ces travaux de these portent sur la conception, la synthese et l'etude biologique de vecteurs peptidiques pour des applications en diagnostic et/ou therapie du cancer.Nous avons utilise des châssis cyclodecapeptidiques fonctionnalises de facon chimioselective par des elements de ciblage et des effecteurs. Ces châssis, dotes de quatre ligands c[RGDfK], possedent une forte affinite pour les recepteurs integrine avB3 qui sont surexprimes dans de nombreux cancers et par les cellules endotheliales de l'environnement tumoral. Ils sont en revanche peu exprimes par les tissus sain. La presentation multivalente des ligands -RGD- permet egalement au châssis d'etre internalise par les cellules tumorales.Nous avons donc mis au point des molecules composees du châssis peptidique, de quatre ligands -RGD- pour le ciblage tumoral, et de differents effecteurs pour plusieurs applications. A travers de multiples collaborations, nous avons relie ce vecteur a un agent hautement toxique (cryptophycine), un photosensibilisateur (DHP), un peptide pro-apoptotique (BAX), un complexe de Gallium 68 (pour une etude clinique de phase I pour une application en imagerie TEP). Nous avons egalement greffe ces châssis presentant quatre motifs -RGD- a des polymeres ou a des nanoparticules de silice, tous deux fluorescents.Le projet principal de cette these etait la conception de vecteurs ciblant deux recepteurs tumoraux de maniere simultanee. En plus de cibler l'integrine avB3, nous avons cible le recepteur NRP1 qui est lui aussi surexprime lors de l'angiogenese tumorale. Nous avons exploite divers reactions chimioselectives (oxime, cycloaddition de Huisgen, amidation) pour concevoir des vecteurs fluorescents ciblant l'un des deux recepteurs ou les deux a la fois. Des tests biologiques in vitro et in vivo ont ete realises. Il s'avere que les composes a double ciblage permettent une tres bonne detection de la tumeur, mais non superieure a des composes a mono ciblage. En revanche, la reponse cellulaire declenchee par les composes a double ciblage est unique, et totalement differente d'une co-injection. Nous avons plusieurs elements qui tendent a prouver qu'un complexe NRP1-vecteur-Integrine se formerait et resterait ancre au niveau de la membrane cellulaire, bloquant son internalisation. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01686229/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
