Entwicklung von potentiellen Wirkstoffen zur Behandlung von Morbus Alzheimer

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Baumann, Stefanie Michaela
Copyright Year	2009
Abstract	Die Alzheimerkrankheit (AD) ist die haufigste Form von Demenz und auserst sich in Symptomen wie Gedachtnisverlust, Depression, sowie starken Personlichkeitsveranderungen. Der beobachtete neuronale Zellverlust wird von extrazellularen Plaques aus Amyloid s Peptid (As) und intrazellularen Neurofibrillen (neurofibrillary tangles, NFTs) begleitet. Voraussetzung fur eine erfolgreiche Kausaltherapie ist das detaillierte Verstandnis dieser Plaque und NFT Bildung. Die As Peptide verschiedener Lange werden durch die zwei Aspartylproteasen s- und γ-Sekretase vom s-Amyloid Vorlauferprotein (amyloid precursor protein, APP) generiert. Bei den NFTs handelt es sich um intrazellulare Anhaufungen abnormer Filamente in den Nervenzellen. Hauptbestandteil ist das in pathologischer Weise veranderte Tau-Protein, ein neuronales, mikrotubuli-assoziiertes Protein. Dieses veranderte Tau ist stark phosphoryliert. Die Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK3) ist eine Serin-/Threonin-Kinase, die stark im Gehirn exprimiert wird ist und mit der Tau Phosphorylierung, der As-Bildung, sowie der As-induzierten Neurotoxizitat in Verbindung steht. Ein potentieller Ansatz fur eine Kausaltherapie von AD ist die Verhinderung der Plaque und NFT Bildung. Substanzen, die dies bewirken konnen, sind die Inhibitoren der As generierenden Enzyme (s- und γ-Sekretase), As- und Tau-Aggregationshemmstoffe sowie Inhibitoren der GSK3. Die vorliegende Arbeit beschreibt in diesem Zusammenhang zunachst die Entwicklung von Thiazolylaminen, -amiden, und -harnstoffen als γ-Sekretase-Inhibitoren und -Modulatoren. Bei diesen Verbindungsklassen handelt es sich um nicht-peptidische Leitstrukturen, die ein besseres pharmakologisches Profil als peptidische Inhibitoren aufweisen. Einige Verbindungen hemmen die Aktivitat der γ-Sekretase im unteren mikromolaren Bereich. Weiterhin wurde gezeigt, dass Fenofibrat-abgeleitete Strukturen die As-Sekretion modulieren. Dabei wird die Bildung des besondes toxischen A42-Peptids selektiv reduziert. Wie bereits erwahnt, ist die Aggregation des As-Peptids und des Tau-Proteins ein pathologisches Hauptkennzeichen einer Alzheimererkrankung. Zur Identifizierung von Verbindungen, die diese Zusammenlagerung verhindern bzw. bereits vorhandene Filamente auflosen wurde ein Modellassay entwickelt. Ausgewahlte Verbindungen hemmen die Fibrillenbildung in mikromolaren Konzentrationen und sind zudem in der Lage, die As42-induzierte Toxizitat in Zellkulturen zu vermindern. Einige Verbindungen nehmen weiterhin Einfluss auf die Tau-Aggregation und bewirken die Depolymerisation bei niedrigen Konzentrationen. Tetracyclin-Derivate binden an extrazellulare Plaques sowie an intrazellulare Tangles und sind zum Einsatz in der histologischen post mortem Untersuchung an Alzheimer-Gehirnschnitten geeignet. Weiterhin wurden Pyridinylharnstoffe und thioharnstoffe als aktive GSK3-Inhibitoren hergestellt, die die Tau-Phosphorylierung hemmen.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/1963/1/Dissertation_pub_Baumann.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article