GSK3bêta : clé de voûte des mécanismes de résistance au stress contrôlés par les intégrines dans les leucémies aiguës myéloïdes

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Toni, Fabienne De
Copyright Year	2007
Abstract	La recurrence de la leucemie aigue myeloide (LAM) est un probleme majeur apres chimiotherapie entrainant la rechute de 50 a 70 % des patients. Ceci est du a des cellules leucemiques chimioresistantes, localisees dans la moelle osseuse ou des elements du microenvironnement comme les ligands des integrines et les morphogenes Wnt regulent leurs fonctions cellulaires. Or, la glycogen synthase kinase 3beta (GSK3beta) est un carrefour des voies de signalisation controlant ces fonctions. Nous avons recherche l'impact d'une modulation de son activite sur la resistance au stress des cellules leucemiques, et les mecanismes impliques dans cette regulation. Nous revelons que l'adhesion sur fibronectine, via l'engagement des integrines alpha4beta1 et alpha5beta1, et le blocage de la voie Wnt entrainent la resistance des cellules de LAM a l'apoptose induite par la daunorubicine, et que cette voie de survie necessite l'activation de GSK3beta, permettant celle de NF-kB. Alors que l'integrine alpha4beta1 regule une GSK3beta active nucleaire tyrosine phosphorylee, associee a la kinase Pyk2, l'integrine alpha5beta1 induit la translocation du complexe PP2A/GSK3beta hors du noyau et la dephosphorylation activatrice de GSK3beta sur serine 9. Enfin, nous montrons une regulation croisee entre les integrines et la voie Wnt via la secretion d'un antagoniste Wnt, sFRP-1, apres adhesion des blastes leucemiques sur des osteoblastes medullaires. Nos travaux revelent une voie originale de chimioresistance des LAM impliquant les molecules adhesives et les ligands Wnt et reposant sur l'activation de GSK3beta. Il reste a demontrer si GSK3beta pourrait representer une cible therapeutique differentielle permettant l'eradication specifique des cellules de LAM
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://thesesups.ups-tlse.fr/100/1/De_Toni_Fabienne.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article