Exploration des mécanismes de régulation du tonus vasculaire par les phosphodiestérases des nucléotides cycliques et de leur altérations dans un modèle d'insuffisance cardiaque

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Idres, Sarah
Copyright Year	2017
Abstract	Les nucleotides cycliques (NC) apparaissent comme des regulateurs majeurs du tonus vasculaire. Produits dans les cellules musculaires lisses (CMLs) par les cyclases, les NC agissent par l’intermediaire des proteines effectrices qui modulent de nombreux mecanismes regulateurs de la vasomotricite. Les phoshodiesterases (PDEs) qui degradent les NC assurent le controle spatiotemporel de leur reponse biologique. L’objectif de mon travail etait de preciser les mecanismes par lesquels le tonus arteriel est controle par certaines PDEs. J’ai realise cette exploration en utilisant des arteres coronaires ou mesenteriques de rat, en situation physiologique puis dans un modele d’insuffisance cardiaque (IC) chronique.Dans la premiere partie de mon travail, nous nous sommes interesses au mecanisme par lequel les PDE3 et PDE4 regulent le tonus de l’artere coronaire.Par une approche experimentale plus integree de reactivite vasculaire sur artere coronaires isolees, nous avons montre l’importance du canal potassique BK(Ca) dans l’effet relaxant des inhibiteurs de PDE3 et PDE4. De plus, nous avons constate une contribution differentielle de ces canaux selon le mode de stimulation de la generation d’un NC, l’AMPc. A l’echelle de la CML, notre etude a permis de suggerer l’existence d’un signalosome impliquant les PDE3/PDE4 et du canal potassique BK(Ca), indique par la technique de Proximity Ligation Assay. En accord avec cette hypothese, le controle des BK(Ca) par ces PDEs a pu etre mis en evidence par la technique du Patch-Clamp. De maniere interessante, la contribution du couplage fonctionnel entre le canal BKCa et les PDE3 et PDE4 n’a pas ete retrouvee dans les arteres isolees de rats atteints d’IC. Ceci pourrait etre explique par une diminution de l’expression des canaux BK(Ca) ainsi que, au moins partiellement, par une rarefaction de leur localisation a proximite de la PDE4B.Dans la deuxieme partie de mon travail nous avons explore les roles des PDE3, PDE4 et de la PDE2 en particulier, dans la regulation du tonus de l’artere mesenterique de rats atteints d’IC, en comparaison aux rats controles. En effet, la contribution de la PDE2 est suggeree par la capacite d’un inhibiteur selectif de cette enzyme a diminuer la reponse des arteres isolees a une stimulation vasocontractante. Nous avons ensuite explore les effets de cet inhibiteur dans d’autres types de reponses impliquant les NC.L’ensemble de ces travaux ajoute un niveau de complexite a la comprehension des mecanismes de la regulation de la vasomotricite des arteres de resistance par les PDEs. Les alterations de cette voie de signalisation que nous avons mises en evidence dans l’IC pourraient contribuer a la dysfonction vasculaire qui accompagne la maladie.
File Format	PDF HTM / HTML
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Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article