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Rôle de la GTPase Rho RND1 dans la réponse cellulaire à la camptothécine, inhibiteur de la topoisomérase I
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Mouly, Laetitia |
| Copyright Year | 2018 |
| Abstract | La famille des GTPases Rho, comprenant 20 membres, controle la dynamique du cytosquelette d'actine et differents processus cellulaires comme la migration. En plus de leurs roles bien etablis, certaines GTPases Rho, notamment RhoB et Rac1, ont emerge en tant que genes de reponse precoce aux dommages a l'ADN. En effet, RhoB est induite en reponse a divers stress genotoxiques, y compris la camptothecine (CPT), les UV et le cisplatine, et protege principalement les cellules de l'apoptose. Le role des autres GTPases Rho en reponse precoce aux genotoxiques reste largement meconnu. Dans ce projet, nous avons utilise la camptothecine, un inhibiteur de la topoisomerase I (TOP1), qui stabilise selectivement les complexes de clivage TOP1-ADN (TOP1cc) sur la chromatine, afin de cribler les GTPases Rho induites de facon precoce par les dommages a l'ADN. En plus de RhoB, nous avons identifie RND1 comme un gene rapidement induit par la CPT. L'induction de RND1 est reversible et etroitement correlee a la presence de TOP1cc induit par la CPT. En accord avec ces observations, les rayons UV et le peroxyde d'hydrogene, qui stabilisent indirectement les TOP1cc, induisent egalement RND1. La CPT augmente la transcription de RND1 independamment de l'activite de son promoteur minimal. De plus, la CPT augmente l'activite de la poly ADP-ribose polymerase (PARP1), dont l'inhibition previent la transcription de RND1. La surexpression de RND1 augmente egalement l'expression de PARP1, suggerant une regulation positive entre PARP1 et RND1 en reponse aux TOP1cc. Ainsi, nous proposons qu'en reponse a la CPT, les TOP1cc activent PARP1, qui a son tour favorise la transcription de RND1, initiant ainsi une boucle de retrocontrole positive. Enfin, nous avons montre que RND1 protege les cellules contre l'apoptose induite par la CPT et entraine leur resistance a la CPT. L'ensemble de ces resultats ont permis d'identifier RND1 comme nouvelle GTPase Rho impliquee dans la reponse au stress et proposent un nouveau mecanisme de regulation de la transcription des genes en reponse aux TOP1cc via l'activation de PARP1. Ces resultats suggerent par ailleurs qu'inhiber la signalisation de RND1 pourrait sensibiliser les cellules tumorales aux derives cliniques de la CPT. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02069644/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
