Conception, synthèse et évaluation de nouveaux inhibiteurs du transport de céramide : vers de nouveaux agents de sensibilisation des cellules cancéreuses chimiorésistantes

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Santos, Cécile Dos
Copyright Year	2015
Abstract	Au cours de leur metabolisme, les ceramides, produits de novo au niveau du reticulum endoplasmique, sont transportes vers l'appareil de Golgi pour etre convertis en sphingomyeline. Le mode principal de ce transport implique la proteine cytosolique CERT (CERamide Transfer). La surexpression de CERT, responsable d'un abaissement du taux intracellulaire en ceramide pro-apoptotique, a ete associee au phenomene de resistance aux agents chimiotherapeutiques de plusieurs lignees de cellules tumorales. L'inhibition de CERT permet de resensibiliser ces lignees cellulaires aux agents anti-cancereux. Cependant, une seule famille d'inhibiteurs de CERT est connue a ce jour : les HPAs. A l'extremite C-terminale de la proteine, le domaine START contient le site de liaison du ceramide necessaire a l'activite de transport de CERT. A partir de structures cristallographiques, une methode d'identification de nouveaux ligands, combinant des outils in silico et in vitro, a ete developpee. La jaspine B, des analogues HPAs et des iminosucres ont ete mis a jour en tant qu'antagonistes potentiels de CERT par cette methode. Certains des composes identifies ont ete synthetises et evalues in vitro. Des sondes fluorescentes de la jaspine B ont ete concues afin d'approfondir la comprehension de son mecanisme d'inhibition. En parallele, un test de liaison in vitro HTR-FRET a ete developpe, permettant le criblage haut-debit de la Chimiotheque Nationale Essentielle.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://thesesups.ups-tlse.fr/2958/1/2015TOU30238.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article